Met Macedoniërs, vrijwilligers en huurlingen ging Alexander verder, diep het oosten in. Bessus, de satraap (stadhouder) van Darius, die deze had vermoord, werd gegrepen en gedood (Darius was door Alexander met koninklijke eer begraven). Steeds meer streefde Alexander ernaar met de Aziaten een Aziaat te zijn, in kleding, gebruiken, enz. Dit wekte weerstanden bij de Macedonische edelen; van hen werd Philotas wegens (oogluikend toegelaten) verraad gedood; diens vader, de in Ekbatana achtergelaten Parmenio, deelde zijn lot; Clitus werd door Alexander in een dronken bui doorstoken; de Griekse hofbiograaf Callisthenes werd wegens medeplichtigheid aan hoogverraad ter dood gebracht (327). Tijdens de tocht naar het verre Bactrië en Sogdiana huwde Alexander de inheemse prinses Rhoxane.

Alexanders onstuitbaar verlangen de einden van de aarde te bereiken dreef hem tot in de Indusvallei; koning Poros met zijn strijdolifanten werd hier verslagen en onderworpen. Uit de Griekse vestigingen in deze streek is later een belangrijke Grieks-Indische mengcultuur ontstaan. Toen de tocht verder zou gaan naar de Ganges rebelleerden de soldaten. Daarop werd de terugtocht aanvaard, zuidwaarts langs de Indus, waar men de fanatieke Brahmanen ontmoette. Van de monding van de rivier keerde het leger onder onvoorstelbare ontberingen terug naar de oude Perzische hoofdsteden. In 324 brak te Opis een gevaarlijke muiterij uit over de gelijkstelling van Macedonische en Aziatische officieren; hierbij sprak Alexander de beroemde woorden: ‘Gij zijt allen mijn verwanten’. Het volgende jaar stierf hij te Babylon (waarschijnlijk aan malaria), nog bezig met het ontwerpen van nieuwe ontdekkings- en veldtochten.

Alexander is een van de grootste figuren uit de geschiedenis van de mensheid geweest, vooral in de geschiedenis van de relatie tussen Oost en West. Binnen weinige jaren heeft hij de brug geslagen tussen deze beide cultuurgebieden. Dit deed hij door het stichten van zeventig steden, meest Alexandrië geheten, door het organiseren van ontdekkingsreizen en het openen van handelswegen; voorts door het bevorderen van gemengde huwelijken (hij huwde zelf behalve met Rhoxane nog met een dochter van Darius), en door zijn koningsideologie: hij trachtte wel voor de Macedoniërs hun stamkoning te blijven, maar voor de Egyptenaren werd hij farao, en voor de Aziaten ‘koning van Azië’. Kortom hij streefde ernaar een oikoumenè (oecumene, ‘bewoonbare wereld’) te scheppen met vrij verkeer voor allen.

Alexanders portret is alleen bekend uit kopieën en navolgingen en uit de literatuur; een eigentijds portret is niet bewaard gebleven. In de jaren 336–330 v.C. hebben drie hofkunstenaars Alexander de wereldveroveraar uitgebeeld: Lysippos in brons, Pyrgoteles in steen, Apelles in verf. Op Lysippos gaat waarschijnlijk het klassieke Alexanderportret terug met iets schuin gehouden hoofd, boven het voorhoofd opspringend haar als bij leeuwenmanen en ten hemel gerichte blik; op Pyrgoteles vermoedelijk het meer dramatische type met bultig voorhoofd en gefronste wenkbrauwen als bij het traditionele leeuwemasker. Apelles schijnt de nadruk te hebben gelegd op het bovenmenselijke. In de jaren 330–323 v.C. identificeerde Alexander zich geheel met het Perzische Rijk: in die periode vinden zijn portretten in Perzisch kostuum hun oorsprong.

Uit de tijd van zijn onmiddellijke opvolgers, de diadochen, zijn authentieke portretten op munten bekend. Zij sluiten bij de oudere typen aan, maar meer en meer valt de nadruk op het extatische: de vergoddelijkte Alexander verschijnt. Het hellenisme verkoos eerst, in de 3de eeuw v.C., het ingetogen klassieke type van Alexandrijnse oorsprong; later, in de 2de eeuw, een meer bewogen weergave, uit Klein-Azië, met name Pergamum, afkomstig. Beide typen bleven eeuwenlang in zwang.

In de middeleeuwen werd Alexander, onder invloed van de toen zeer verbreide Alexander-romans, voorgesteld als het beeld van de hovaardij, of zelfs van de duivel. Deze voorstelling ging terug op het verhaal dat Alexander de hoogte der hemelen had willen bestijgen in een met arenden bespannen wagen, waaraan een homp vlees was bevestigd die boven de koppen van de vogels hing, zodat zij steeds hoger vlogen. Ten slotte zou Alexander vernederd op de aarde zijn teruggekomen. Een wagen, bespannen met twee adelaars of griffioenen, is een oudoosters motief dat wellicht in Byzantium voor het eerst met de figuur van Alexander is verbonden. Alexander werd ook wel uitgebeeld neerdalend in de diepte van de zee, eveneens een verhaal uit de Alexanderliteratuur.