Na de oorlog ging hij in de politiek; werd al in 1946 voor de Democraten tot lid van het Huis van Afgevaardigden gekozen en in 1952 tot senator. In 1953 huwde hij met Jacqueline Lee Bouvier. In 1958 volgde zijn herverkiezing als senator. Naam maakte hij in deze tijd vooral door zijn bestrijding van corruptie in de vakbonden.

In 1960 werd hij, na een reeks indrukwekkende overwinningen in de voorverkiezingen, Democratisch kandidaat voor het presidentschap en won met een zeer geringe marge van  Richard Nixon. Hij was de eerste rooms-katholieke president van de Verenigde Staten.

Kennedy zag als voornaamste taak van zijn presidentschap een vermindering van de internationale spanningen, maar begon met een ernstige fout doordat hij de plannen die al onder de vorige regering gemaakt waren om een invasie van Cubaanse emigranten in Cuba toe te laten en gedeeltelijk te steunen, liet doorgaan, wat tot een debacle leidde. In 1962 wist hij echter door zijn krachtig en toch voorzichtig optreden Chroesjtsjov te dwingen een geheime bewapening van Cuba met raketten te staken en reeds in 1963 sloot hij met de Sovjet-Unie en Groot-Brittannië het Nuclear Test Ban-verdrag, waarbij proeven met nucleaire wapens boven de grond verboden werden.

Niet zo gelukkig was Kennedy in zijn Aziatische politiek. Wel kwam in 1962 een verdrag tot stand dat de strijdende partijen in Laos verzoende, maar meer en meer stelden de Verenigde Staten zich achter de regering van Zuid-Vietnam. Weliswaar werd in nov. 1963 de ultrarechtse Zuid-Vietnamese leider Diem ten val gebracht, maar de steun aan de toen aan de macht gekomen generaals werd voortgezet. Kennedy wilde echter niet met troepen steunen, maar stuurde wel vele gewapende ‘adviseurs’. (Bij zijn dood waren er 15000 in Vietnam.)

Kennedy gaf zijn politiek de naam New Frontier, waarmee hij wilde uitdrukken dat de Verenigde Staten na de periode van stilstand onder Eisenhower weer in beweging moesten worden gebracht. Op het terrein van de binnenlandse politiek werden allerlei sociale maatregelen voorgesteld, zoals medische zorg voor de ouden van dagen, federale steun aan het onderwijs en aanpak van de stedelijke problemen.

Door de tegenstand van het Congres slaagde hij er echter niet in zijn voornaamste hervormingen door te voeren. Bovendien werd hij vrij plotseling geconfronteerd met de verscherping van het rassenprobleem. In 1962 moest hij federale troepen sturen om de wet te handhaven in Mississippi, waar de zwarte James Meredith niet werd toegelaten tot de universiteit, ondanks nadrukkelijk rechterlijk bevel. Hoewel Kennedy enigszins laat tot het inzicht kwam dat de rassenkwestie binnenslands het centrale probleem werd, nam hij daarna vérstrekkende maatregelen: in 1963 kwam hij met een uitgebreid wetsvoorstel voor verbeterde burgerrechten.

In hetzelfde jaar (22 november 1963)  werd Kennedy bij een bezoek aan Dallas door een sluipschutter, Lee Harvey Oswald, vermoord. Enige dagen later werd de moordenaar zelf neergeschoten. De moordzaak werd door een speciale commissie (onder opperrechter Warren) onderzocht en deze legde haar bevindingen neer in een uitvoerig rapport, maar kon niet de onzekerheid en ongerustheid in het land en in de wereld wegnemen over de duistere achtergronden van de moord. De schok van de gebeurtenis was in de gehele wereld zeer groot. Kennedy was voor miljoenen het symbool geworden van de hoop op vrede en een nieuw begin.