| |
Metabool
defect:
Er zijn verschillende enzymdefecten beschreven in het metabolisme van de
zwavelhoudende aminozuren. Normaal gesproken stelt het lichaam alles in
het werk om het aminozuur L-methionine, wat binnenkomt met de voeding,
voor de eiwitsynthese ter beschikking te houden; een kleine fractie
ervan wordt afgebroken via homocysteine, cystathionine en cysteine.
De "klassieke" homocystinurie berust overwegend op een defect in het
enzym cystathinonine-b -synthetase dat de omzetting van homocysteine
naar cystathionine katalyseert.
Ongeveer 50% van de patiënten is pyridoxine (vitamine B6) gevoelig met
als onderliggend defect een stoornis in de binding van de cofactor
pyridoxalfosfaat aan het enzym.
Deze tekst zal hoofdzakelijk over de "klassieke" homocystinurie
handelen.
Vóórkomen van homocystinurie:
Homocystinurie komt voor bij ongeveer 1:200 000 levend geborenen. In
Ierland ligt de prevalentie hoger.
Genetica:
Het is een autosomaal recessief overerfbare stofwisselingsziekte met een
herhalingsrisico binnen een gezin van 1 op 4 bij elke zwangerschap. Het
gen is gelokaliseerd op chromosoom 21 en meerdere mutaties zijn
beschreven (de meeste mutaties zijn specifiek voor de families waarin ze
gedetecteerd worden). Moleculaire diagnostiek van heterozygoten
(dragers) is mogelijk.
Prenatale diagnostiek is mogelijk via enzymdiagnostiek op amniocyten
(vruchtwaterpunctie) en wanneer de mutaties bekend zijn via moleculair
genetische diagnostiek (vlokkentest).
Klinische verschijnselen:
De klinische tekens treden progressief na de geboorte op: de ogen, het
skelet en bindweefsel, het centraal zenuwstelsel en de bloedvaten zijn
in het ziekteproces betrokken.
De ogen:
Een lensluxatie (loslating van de ooglens) is vaak het eerste klinische
teken dat opgemerkt wordt, alhoewel het pas na de kleuterleeftijd
optreedt. Vaak wordt een patiënt met homocystinurie daarom ontdekt via
de oogarts. Een toegevoegde bijziendheid leidt met de lensluxatie tot
ernstige visus stoornissen. De lensluxatie is soms aanleiding tot
ernstige complicaties w.o. glaucoom.
Het skelet en bindweefsel:
Skeletafwijkingen kunnen reeds vroegtijdig opgemerkt worden:
verdikkingen van de botuiteinden (metafysen) thv de knieën met genua
valga of X-benen tot gevolg; misvormingen van de borstkas; lange, smalle
lange beenderen (dolichostenomelie) en lange vingers (arachnodactylie)
zijn typisch na de puberteit. Op jonge leeftijd moeten de afwijkingen
onderscheiden worden van rachitis (vitamine D deficiëntie); op latere
leeftijd lijken deze patiënten op patiënten met het Marfan syndroom (een
bindweefselziekte). Het bot is broos door een veralgemeende osteoporose.
Het is niet uitzonderlijk dat deze patiënten behandeld worden door
orthopedisten zonder dat de onderliggende stofwisselingsziekte
gediagnosticeerd is.
Centraal zenuwstelsel:
Psychomotore retardatie en mentale retardatie (60%) worden bepaald door
het onderliggende defect: vitamine B6 responsieve vormen hebben een
betere uitkomst als de non-B6-responsieve vormen. Epilepsie, EEG
afwijkingen, gedragsstoornissen en fokale uitvalsverschijnselen tgv
aantasting van de bloedvaten in de hersenen maken eveneens vaak deel uit
van het klinisch beeld.
Bloedvaten:
Verstopping van de bloedvaten kan optreden in alle vaten van het lichaam
(aderen en slagaderen) en dit op elke leeftijd. Bloedstolsels tgv
aderontstekingen (Thromboflebitis) en longembolieën komen frequent voor.
Een thrombose van de halslagader of de nierader zijn de meest
voorkomende oorzaken van vroegtijdig overlijden. Een ernstig risico
lopen deze patiënten tijdens een anesthesie (!) indien niet de nodige
maatregelen getroffen worden: hyperhydratie en specifieke behandeling.
Metabole diagnostiek:
In de urine wordt in de aminozurenanalyse een zeer hoge concentratie van
homocystine en methionine teruggevonden, naast een laag cystathionine en
cystine. Serum aminozuren toont een verhoogd methionine en laag cysteine.
Het totaal plasma homocysteine is sterk verhoogd tot 200-400 µmol/L
(referentiewaarde < 12 µmol/L nuchter).
Andere metabolieten kunnen door gespecialiseerde onderzoeken ontdekt
worden.
De enzymdiagnostiek gebeurt op gekweekte huidcellen ( fibroblasten)
Behandeling:
Het doel van de behandeling is om het plasma totaal homocysteine te
verlagen: liefst normalisatie (< 12 µmol/L) of zo laag mogelijk (50-70
µmol/L).
Aanvankelijk wordt het effect van vitamine B6 uitgeprobeerd: meestal in
een dosis van 500 mg per dag; soms op te drijven tot een dosis van
maximaal 1000 mg per dag (in associatie met foliumzuur 10-15 mg/dag .).
Vitamine B6 responsieve patiënten kunnen zelfs een effect hebben van een
zeer lage dosis zoals aangetroffen in multi vitamine preparaten.
De vitamine B6 non-responsieve vormen worden op een methionine-arm/cysteine-rijk
dieet gezet (beperking van de natuurlijke eiwitten aangevuld met
specifieke aminozurenmengsels). In de praktijk kan sojamelk gebruikt
worden.
Het dieet is onpraktisch en kan meestal de biochemische afwijkingen niet
corrigeren. Daarom wordt betaine toegediend (max. dosis 150 mg/kg/dag)
dat een alternatieve remethylering van homocysteine tot methionine
bewerkstelligd. L-cysteine is een essentieel aminozuur voor deze
patiënten en dient meestal gesuppleerd (tot 200 mg/kg/dag).
Vitamines (pyridoxine, foliumzuur, vit B12 e.a.) en mineralen worden
toegediend naar gelang de behoefte.
Preventief aspirine of andere antistolsel medicatie geven heeft geen
nut. Bij complicaties van de bloedvaten heeft aspirine een bewezen rol
(100 mg/dag). |
|
|
|
|
|
